Un medicament pentru tensiunea arterială, vechi de 70 de ani, ar putea deschide noi căi pentru tratamentul cancerului.
Articolul pe scurt
• Hidralazina, un medicament vasodilatator pentru tensiunea arterială, blochează o enzimă (ADO) care afectează căile metabolice critice din organism și creier.
• Inhibarea ADO reduce eliberarea de calciu, ajutând la relaxarea vaselor de sânge și la scăderea rapidă a tensiunii arteriale.
• În tumorile agresive, cum ar fi glioblastomul, hidralazina pare să inducă senescența celulară și să încetinească creșterea cancerului.
• Această descoperire deschide calea pentru noi tratamente pentru hipertensiune arterială și cancer, în special pentru proiectarea unor medicamente mai direcționate care traversează bariera hematoencefalică.
Timp de peste 70 de ani, hidralazina a fost utilizată pentru a scădea rapid tensiunea arterială periculos de ridicată , în special în situații de urgență precum preeclampsia severă . Dar nimeni nu știa cum funcționează . Acum, cercetătorii au descoperit în sfârșit acțiunea sa ascunsă. Ce concluzie au ajuns?
Hidralazină: Efecte și utilizări neaprobate
Hidralazina este un vasodilatator utilizat de decenii pentru scăderea tensiunii arteriale , însă cercetări recente au evidențiat atât beneficiile , cât și limitele sale . Studiile arată că poate ajuta în cazul hipertensiunii arteriale și al insuficienței cardiace , deși efectele secundare precum amețelile sau tahicardia sunt frecvente. Date mai noi avertizează, de asemenea, asupra unor scăderi imprevizibile ale tensiunii arteriale atunci când este administrată intravenos în situații de urgență, în timp ce un studiu clinic din 2024 , intitulat „ Un studiu clinic randomizat care evaluează eficacitatea hidralazinei în boala Alzheimer în stadiu incipient: Studiul EHSAN ”, explorează o utilizare complet nouă, neaprobată, pentru boala Alzheimer .
• Ajută la reducerea tensiunii arteriale prin relaxarea vaselor de sânge
• Se utilizează în hipertensiune arterială, crize hipertensive și uneori în insuficiență cardiacă.
• Reacțiile adverse includ tensiune arterială scăzută, cefalee, tahicardie și lupus farmacogen.
• Administrarea intravenoasă poate provoca scăderi instabile sau excesive ale tensiunii arteriale.
•
Utilizările hidralazinei până în prezent
Hidralazina a fost creată într-o epocă în care medicamentele erau folosite pentru că medicii au văzut că funcționează – nu pentru că cineva a înțeles știința din spatele lor. Medicii s-au bazat mai întâi pe rezultatele clinice , iar biologii au încercat să explice „de ce”-ul mult mai târziu. Kyosuke Shishikura , un om de știință medical de la Universitatea din Pennsylvania, spune că această abordare a făcut ca medicamentul să fie util, dar și dificil de înțeles pe deplin .
„Hidralazina este unul dintre primele vasodilatatoare dezvoltate vreodată și rămâne un tratament de primă linie pentru preeclampsie , o tulburare hipertensivă care este responsabilă pentru 5% până la 15% din decesele materne la nivel mondial ”, spune el, potrivit Brighter Side News. Deși hidralazina funcționează bine, ea acționează adesea în moduri imprevizibile . Se descompune rapid și, în cazul utilizării pe termen lung, poate provoca o reacție asemănătoare lupusului și leziuni ale organelor . Cercetătorii au crezut că interacționează cu multe ținte diferite, dar nu au reușit niciodată să identifice o țintă principală . Această piesă lipsă a făcut dificilă proiectarea unor versiuni mai sigure.Pentru a rezolva această problemă, Shishikura și echipa sa au folosit un instrument chimic special numit HYZyne . Arată ca hidralazina, dar are un mic „mâner” care permite oamenilor de știință să urmărească de ce proteine se leagă în interiorul celulelor . Echipa a tratat celule renale umane cu HYZyne, așteptându-se să vadă mai multe ținte. În schimb, au găsit doar una . Sonda s-a legat în mod repetat de 2-aminoetantiol dioxigenază sau ADO – o enzimă sensibilă la oxigen care se găsește în tot corpul .
Mecanismul care poate afecta tensiunea arterială
ADO ajută celulele să răspundă rapid la schimbările de oxigen. Megan Matthews , biochimistă și co-autoare principală a proiectului, explică faptul că viteza sa îl face special. „Majoritatea sistemelor din organism necesită timp – trebuie să copieze ADN-ul , să producă ARN și să creeze proteine noi . ADO ocolește toate acestea . Acționează un comutator biochimic în câteva secunde .”
Această comutare afectează proteinele numite RGS – regulatoare ale semnalizării proteinelor G. Aceste proteine scurtează semnalele care controlează calciul . În mușchiul neted al vaselor de sânge, calciul determină dacă vasele de sânge se contractă sau se relaxează . Calciul ridicat le menține contractate – calciul scăzut le permite să se dilate. Când hidralazina blochează ADO, proteinele RGS rămân prezente mai mult timp în loc să fie distruse. Acumularea lor încetinește semnalizarea proteinelor G, reduce eliberarea de calciu și ajută vasele de sânge să se relaxeze .
Acțiunea rapidă a hidralazinei în urgențele medicale este în concordanță cu descoperirile echipei la nivel celular, unde aceste modificări au început în decurs de o oră . Genetica umană susține, de asemenea, rolul ADO în tensiunea arterială – o variantă genetică cunoscută care reduce acțiunea ADO este asociată cu o tensiune arterială mai scăzută.
Cum se leagă cancerul, și în special glioblastomul, de toate acestea?
Una dintre cele mai mari surprize a apărut atunci când cercetătorii au studiat celulele canceroase . Glioblastomul – o tumoare cerebrală deosebit de agresivă – crește în zone cu conținut scăzut de oxigen și depinde de ADO și de produsul său, hipotaurina , pentru a supraviețui în aceste medii dure.
Deoarece nu existau inhibitori ADO , oamenii de știință nu au putut testa dacă blocarea ADO ar încetini aceste tumori. Hidralazina a schimbat acest lucru . Când a fost adăugată la liniile celulare de glioblastom, nu le-a ucis, ci le-a forțat să intre în senescență – o stare în care celulele se opresc din diviziune. O doză a încetinit creșterea timp de zile , iar markerii îmbătrânirii, cum ar fi p21 și diverse citokine inflamatorii, au crescut brusc.
Hidralazina în sine nu poate traversa bariera hematoencefalică , dar injecțiile cu HYZyne direct în creierul șoarecilor au arătat că ADO este accesibil odată ce compusul ajunge la creier. Acest lucru deschide calea pentru proiectarea de noi medicamente care vizează ADO pentru combaterea cancerului.
Noile utilizări ale medicamentului
Matthews vede această lucrare ca pe o oportunitate de a actualiza și îmbunătăți un medicament vechi, dar important . „Preeclampsia a afectat generații de femei din familia mea și continuă să afecteze în mod disproporționat mamele”, spune ea . „Înțelegerea modului în care funcționează hidralazina la nivel molecular oferă o cale către tratamente mai sigure și mai selective pentru hipertensiunea arterială în timpul sarcinii.”
Constatările leagă biologia cardiovasculară de metabolismul cancerului într-un mod neașteptat. De asemenea, ele oferă oamenilor de știință un punct de plecare clar pentru dezvoltarea unor inhibitori ADO mai buni, care ar putea ajunge mai ușor la creier . „Rareori un medicament cardiovascular vechi ne învață ceva nou despre creier – dar exact asta sperăm să descoperim mai multe ”, spune ea.
